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【第55期】前沿靶點速遞:每周醫學研究精選

日期:2025-09-09 14:30:29

01、靶點:GPR146
應用:高血壓治療
來源:GPR146 Facilitates Blood Pressure Elevation and Vascular Remodeling via PIEZO1.Circ Res,2025 Jul 10
 
圖源:10.1161/CIRCRESAHA.125.326288[1]

    首都醫科大學附屬北京安貞醫院蔡軍教授團隊在《Circulation Research》上發表研究,揭示靜水壓敏感型受體GPR146通過PIEZO1調節血壓和血管重塑。研究發現,GPR146在血管平滑肌細胞中過表達會顯著升高血壓,促進血管收縮和重塑。GPR146激活下游Gαs-cAMP-CREB信號通路,調控機械感受器PIEZO1的表達。平滑肌特異性PIEZO1敲除可抑制GPR146的作用。使用GPR146中和抗體可顯著降低高血壓小鼠的血壓和重塑病理表型。該研究為高血壓治療提供了新的靶點和策略。


02、靶點:SLC15A4
應用:腫瘤免疫治療
來源:Development of conformation-selective antibodies targeting human SLC15A4.Nat Commun,2025 Aug 08
 
 
 
圖源:10.1038/s41467-025-62759-x[2]
 
 
中國科學院生物物理所高璞/張立國團隊與北京理工大學高昂團隊合作,在《Nature Communications》發表研究,開發出靶向人源SLC15A4的兩種構象選擇性抗體。SLC15A4是內溶酶體膜上的質子偶聯轉運蛋白,調控TLR7/8/9信號通路,影響免疫反應。研究團隊通過免疫原設計和單細胞BCR測序,篩選出特異性識別SLC15A4激活態和非激活態的抗體107和235。這兩種抗體通過干擾TASL結合,差異化調控TLR7/8/9信號通路,為自身免疫疾病和腫瘤免疫治療提供了新思路。


03、靶點:FCN-A
應用:過敏性哮喘的治療
來源:Ficolin-A Protects Against Allergic Asthma via Suppressing ILC2-Drived Type 2 Inflammation.Allergy,2025 Jul 25
 
圖源:10.1111/all.16661[3]
 
 
武漢大學醫學院章曉聯教授團隊與浙江大學醫學院高亞東教授合作,在《Allergy》雜志發表研究,揭示纖維膠凝蛋白Ficolin-2/A通過抑制ILC2的功能在過敏性哮喘中發揮保護作用。研究發現,過敏性哮喘患者血清中FCN-2水平顯著低于健康人群,且與2型炎癥標志物呈負相關。小鼠模型實驗表明,FCN-A缺失會加劇HDM誘導的哮喘病理特征,包括肺部炎癥、粘液分泌增加和ILC2數量及功能增強。外源補充FCN-A可顯著改善哮喘病理特征,抑制ILC2相關炎癥因子水平,治療效果與地塞米松相當。該研究為過敏性哮喘的治療提供了新的靶點和理論依據。


04、靶點:ARHGAP45
應用:急性髓系白血病等血液腫瘤的精準治療
來源:Systematic evaluation of GAPs and GEFs identifies a targetable dependency for hematopoietic malignancies.Cancer Discov,2025 Aug 12
 
圖源:10.1158/2159-8290.CD-25-0299[4]
 
 
紀念斯隆凱瑟琳癌癥研究所與賓夕法尼亞大學合作,在《Cancer Discovery》發表研究,發現造血系統特異性靶點ARHGAP45,并開發創新免疫治療策略。研究通過CRISPR篩選發現ARHGAP45在血液腫瘤中特異性高表達且為必需基因,其缺失導致AML細胞分化阻滯和細胞周期停滯,但不影響正常造血干細胞。ARHGAP45通過抑制RhoA活性發揮功能,且其缺失會代償性激活CDC42通路。基于此,研究團隊開發了新型TCR-CAR T細胞療法,顯著提高了對AML細胞的殺傷效率,并結合CDC42抑制劑開發聯合治療方案,顯著提升小鼠生存率。該研究為急性髓系白血病等血液腫瘤的精準治療提供了新靶點和策略。


05、靶點:PLEKHA1、TACC2
應用:食管鱗狀細胞癌的治療
來源:The PLEKHA1-TACC2 fusion gene drives tumorigenesis via vascular mimicry formation in esophageal squamous-cell carcinoma.Cell Death Differ,2025 Jul 05
 
 
圖源:10.1038/s41418-025-01536-1[5]
 
 
    中山大學腫瘤防治中心鐘茜、曾木圣教授團隊在《Cell Death and Differentiation》發表研究,發現食管鱗狀細胞癌(ESCC)中高頻存在的致癌融合基因PLEKHA1-TACC2(PT)。該基因通過穩定EphA2蛋白激活AKT/MMP2信號通路,顯著促進腫瘤血管擬態(VM)形成,與不良預后相關。研究顯示,PT陽性患者的總生存期顯著縮短。靶向抑制EphA2(如使用達沙替尼、瑞戈非尼)可有效阻斷PT陽性腫瘤的VM形成和進展。PT融合基因可作為ESCC的獨立預后標志物,相關藥物有望為ESCC精準治療提供新策略。


06、靶點:Zbtb16
應用:心血管前體細胞的研究
來源:Zbtb16 determines the fate plasticity of cardiovascular progenitors through IGF2BP3-mediated mRNA stabilization. Cell Rep,2025 Aug 26
 
圖源:10.1016/j.celrep.2025.116127[6]
 
    同濟大學生命科學與技術學院郭旭東教授和康九紅教授課題組在《Cell Reports》發表研究,揭示鋅指結構蛋白Zbtb16在心血管前體細胞(CP)亞群命運可塑性中的關鍵調控作用。研究利用單細胞轉錄組測序技術,發現Zbtb16是異質化CP亞群分化命運轉變的核心調控因子。Zbtb16缺失導致早期CP更傾向于分化為內皮細胞/心臟成纖維細胞相關亞群,而非心肌細胞相關亞群。機制上,Zbtb16通過結合m6A閱讀蛋白IGF2BP3,調控關鍵轉錄本(如Mef2c和Tnnt2)的穩定性,推動早期CP向心肌細胞亞群的命運決定。該研究為理解心血管譜系發育和精準調控CP分化提供了新的理論依據。


07、靶點:METTL5
應用:男性不育的診斷和治療
來源:METTL5 deficiency induces oligoasthenoteratozoospermia via impaired 18S rRNA m6A methylation in humans and mice.Mol Ther,2025 Aug 08
 
圖源:10.1016/j.ymthe.2025.08.009[7]
 
 
    廣州醫科大學陳浩教授、四川大學許文明教授、中山大學林水賓教授和中南大學譚躍球教授課題組合作,在《Molecular Therapy》發表研究,揭示核糖體RNA甲基化酶METTL5缺失導致男性少弱畸形精子癥(OAT)的分子機制。研究發現,METTL5突變與男性不育相關,其缺失導致18S rRNA的m6A修飾顯著降低,影響精子發生過程中的基因表達調控。通過小鼠模型和臨床樣本分析,發現METTL5缺失的精子可通過單精子注射技術(ICSI)實現成功妊娠。該研究為男性不育的診斷和治療提供了新的潛在靶點。


08、靶點:NAT10
應用:缺血性卒中的治療
來源:NAT10 inhibition alleviates astrocyte autophagy by impeding ac4C acetylation of Timp1 mRNA in ischemic stroke.Acta Pharm Sin B,2025 May
 
圖源:10.1016/j.apsb.2025.03.042[8]
 
    徐州醫科大學潘志強團隊在《Acta Pharmaceutica Sinica B》發表研究,揭示NAT10通過調控RNA的ac4C修飾影響缺血性卒中后星形膠質細胞的自噬,有望成為治療新靶點。研究發現,缺血性卒中患者和模型小鼠中NAT10表達顯著升高,其抑制劑remodelin可減輕梗死面積并促進功能恢復。機制上,NAT10通過ac4C修飾Timp1 mRNA,上調TIMP1蛋白,激活自噬,加重神經毒性。通過AAV病毒特異性敲低星形膠質細胞中的NAT10或Timp1,可顯著改善卒中小鼠的神經功能恢復。該研究為缺血性卒中的治療提供了新的分子機制和潛在靶點。


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靶點 重組蛋白 貨號
ARHGAP45 Recombinant Human Minor histocompatibility protein HA-1 (HMHA1), partial CSB-MP838794HU
FCN2 Recombinant Human Ficolin-2 (FCN2) CSB-EP620881HU
GPR146 Recombinant Human Probable G-protein coupled receptor 146 (GPR146) CSB-CF850271HU
METTL5 Recombinant Human Methyltransferase-like protein 5 (METTL5) CSB-MP873639HU
NAT10 Recombinant Human N-acetyltransferase 10 (NAT10), partial CSB-MP863939HU
PLEKHA1 Recombinant Human Pleckstrin homology domain-containing family A member 1 (PLEKHA1) CSB-MP864016HU
SLC15A4 Recombinant Human Solute carrier family 15 member 4 (SLC15A4), partial CSB-MP843279HU
TACC2 Recombinant Human Transforming acidic coiled-coil-containing protein 2 (TACC2), partial CSB-MP023066HU
Zbtb16 Recombinant Human Zinc finger and BTB domain-containing protein 16 (ZBTB16 PLZF ZNF145) CSB-YP963100HU
 
參考文獻
[1] GPR146 Facilitates Blood Pressure Elevation and Vascular Remodeling via PIEZO1.Circ Res,2025 Jul 10
[2]Development of conformation-selective antibodies targeting human SLC15A4.Nat Commun,2025 Aug 08
[3]Ficolin-A Protects Against Allergic Asthma via Suppressing ILC2-Drived Type 2 Inflammation.Allergy,2025 Jul 25
[4]Systematic evaluation of GAPs and GEFs identifies a targetable dependency for hematopoietic malignancies.Cancer Discov,2025 Aug 12
[5]The PLEKHA1-TACC2 fusion gene drives tumorigenesis via vascular mimicry formation in esophageal squamous-cell carcinoma.Cell Death Differ,2025 Jul 05
[6]Zbtb16 determines the fate plasticity of cardiovascular progenitors through IGF2BP3-mediated mRNA stabilization. Cell Rep,2025 Aug 26
[7]METTL5 deficiency induces oligoasthenoteratozoospermia via impaired 18S rRNA m6A methylation in humans and mice.Mol Ther,2025 Aug 08
[8]NAT10 inhibition alleviates astrocyte autophagy by impeding ac4C acetylation of Timp1 mRNA in ischemic stroke.Acta Pharm Sin B,2025 May
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