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自身免疫疾病

Autoimmune Diseases, AD

自身免疫疾病

自身免疫疾病(Autoimmune Diseases, AD)是一類由機體免疫系統錯誤地攻擊自身組織和器官引起的慢性疾病,在全球范圍內已成為僅次于腫瘤的第二大疾病領域,其發病率呈上升趨勢。其發病機制主要涉及免疫耐受的破壞,導致自身反應性T或B淋巴細胞攻擊正常或變性的組織、器官。這種破壞可以由多種因素引起,包括遺傳易感性、環境因素以及免疫調節失衡等。自身免疫性疾病種類繁多,根據系統分類,最常見的包括:

  • 結締組織病:如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病等。
  • 神經肌肉疾病:如多發性硬化病、重癥肌無力和脫髓鞘病變等。
  • 內分泌疾病:如原發性腎上腺皮質萎縮、慢性甲狀腺炎、1型糖尿病、甲狀腺功能亢進等。
  • 消化系統疾病:如慢性非特異性的潰瘍性結腸炎、慢性活動性肝炎、惡性貧血和萎縮性胃炎等。
  • 泌尿系統疾病:如自身免疫性腎小球腎炎等。
  • 血液系統疾病:如自身免疫性溶血、特發性血小板減少性紫癜和特發性白細胞減少癥等。

自身免疫性疾病的癥狀主要與具體發病部位或組織系統有關,如系統性紅斑狼瘡患者可能出現發熱、脫發、關節痛、口腔潰瘍、面部紅斑等癥狀;類風濕關節炎患者則可能出現關節損害、功能障礙、關節畸形等癥狀。

治療自身免疫性疾病的方法多樣,包括激素治療、免疫抑制劑、抗炎藥物以及生物制劑如英夫利昔單抗(Infliximab)和托珠單抗(Tocilizumab)等。近年來,CAR-T細胞療法在治療某些自身免疫性疾病方面也取得了顯著進展。隨著研究的深入,越來越多的自身免疫疾病相關的靶點蛋白被發現,為疾病的診斷和治療提供了新的可能。

類風濕關節炎 (Rheumatoid Arthritis,RA)

類風濕關節炎是一種主要侵犯關節的慢性全身性自身免疫病。其臨床表現為對稱性、多關節腫脹、疼痛、畸形,常累及手、腕、膝等關節,晚期可導致關節強直和功能喪失。

針對RA的治療藥物種類繁多,包括非甾體類抗炎藥、抗風濕藥物、免疫抑制劑等。近年來,生物制劑如TNF-α抑制劑、IL-6受體抑制劑等在RA的治療中取得了顯著療效,在研單抗藥物管線已達299條。此外,小分子靶向藥物如Jakinib類藥物也在RA的治療中展現出了廣闊前景。

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系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種累及多系統多器官的自身免疫性疾病,其特征是產生針對細胞核成分的自身抗體,導致多樣化的臨床表現。常見癥狀包括發熱、皮疹、關節痛、口腔潰瘍、脫發等,還可能累及腎臟、心臟、肺臟等重要臟器。

目前,全球范圍內針對SLE適應癥的藥物研發非常活躍,臨床前、臨床各階段的藥物數量眾多。其中,靶向CD19、BTK等靶點的藥物取得了顯著進展。例如,靶向TLR7/8的拮抗劑如Enpatoran和Afimetoran已進入臨床II期研究,旨在評估其在SLE患者中的有效性和安全性。

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干燥綜合征(Sjogren syndrome,SS)

干燥綜合征(SS)是一種以淚腺和唾液腺功能減退為主要特征的慢性炎癥性自身免疫病。其臨床表現為口、眼干燥等癥狀,還可累及肺、腎、血液等系統引起相應癥狀。

目前針對干燥綜合征的治療藥物主要包括免疫抑制劑、人工淚液、人工唾液等對癥治療藥物。近年來,隨著對SS發病機制的深入研究,一些新的治療靶點如BAFF、APRIL等也逐漸進入研究視野。

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多發性硬化癥(Multiple Sclerosis, MS)

多發性硬化癥是一種以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變為主要特點的自身免疫病。該病最常累及的部位包括腦室周圍白質、視神經、脊髓、腦干和小腦,常見的癥狀包括疲勞、肌肉無力、視覺問題和平衡困難。

多發性硬化癥的治療策略包括疾病修飾療法和對癥治療藥物,主要通過調節免疫反應、抑制炎癥、保護神經細胞等機制來減緩疾病進展和緩解癥狀。近年來所發現的一些新的多發性硬化癥治療靶點,如JAK-STAT信號通路、S1PR5、SIRPA等,為治療提供了新的方向。

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重癥肌無力 (Myasthenia Gravis,MG)

重癥肌無力是一種神經肌肉疾病,其特征是肌肉無力和疲勞,特別是隨著活動而加重。它是由神經肌肉接頭處傳遞信號受損引起的,通常與自身抗體攻擊乙酰膽堿受體(AChR)有關,導致肌肉無法正常收縮。

重癥肌無力的治療靶點主要集中于免疫系統和神經肌肉接頭。包括靶向B細胞的治療,如利妥昔單抗(Eculizumab)等,可選擇性清除B細胞;靶向補體C5激活的抑制劑,如依庫珠單抗和zilucoplan,能夠抑制補體激活,減少炎癥損傷;以及靶向新生兒Fc受體(FcRn)的藥物,如艾加莫德,能夠快速耗竭病理性IgG抗體。

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系統性硬化癥(Systemic Sclerosis, SSc)

系統性硬化癥,也稱為硬皮病,是一種以皮膚炎性、變性、增厚和纖維化進而硬化和萎縮為特征的全身性自身免疫病。其病變特點為皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變,最終導致皮膚硬化、血管缺血,并可能累及內臟器官如心、肺、消化道和腎臟等。

硬皮病的治療靶點主要聚焦于緩解皮膚及內臟器官的纖維化進程、調節免疫系統的異常反應以及保護受損的神經等方面。例如,通過抑制纖維母細胞的增殖和膠原合成來阻止或逆轉皮膚和內臟器官的纖維化;通過調節免疫反應來減少自身抗體的產生,從而減輕炎癥反應和免疫病理損傷;通過神經營養和支持功能來保護和修復受損的神經等。此外,隨著對硬皮病發病機制的深入研究,新的治療靶點如STING通路等也逐漸被發現,為硬皮病的治療提供了更多的可能性。

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皮肌炎(Dermatomyositis,DM)

皮肌炎是一種復雜的自身免疫性結締組織病,以累及皮膚和橫紋肌為主要特征,并可能伴隨多種皮膚損害和累及多個臟器。它的臨床表現主要包括對稱性肢帶肌、頸肌及咽肌無力,以及眼瞼紫紅色斑、紫紅色丘疹、水腫和發熱等癥狀。

皮肌炎的治療靶點主要圍繞調節異常免疫反應和減輕炎癥展開,包括針對T細胞、B細胞及細胞因子、趨化因子等炎癥介質的靶向治療,以及抑制補體系統和關鍵信號通路如JAK/STAT、NF-κB的過度激活。

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銀屑病(Psoriasis)

銀屑病,俗稱“牛皮癬”,是一種臨床上常見的慢性炎癥性復發性皮膚病,其特征為紅斑、鱗屑,常伴劇烈瘙癢,病程長且易復發,被世界衛生組織列為最嚴重的非傳染性疾病之一。

近年來,銀屑病的治療藥物研究進展迅速,尤其是生物制劑和小分子靶向藥物的涌現,為銀屑病患者帶來了新的治療選擇。生物制劑如TNF-α抑制劑、IL-17A抑制劑、IL-12/23抑制劑等,通過靶向特定的炎癥介質或受體,實現了對銀屑病的精準治療。同時,小分子靶向藥物如PDE-4抑制劑、JAK抑制劑等也在研發中展現出良好的療效和安全性。

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克羅恩病(Crohn's Disease, CD)

克羅恩病是一種慢性、炎癥性腸道疾病,其發病機制可能與遺傳、免疫、腸道微生態等多種因素有關。該病可侵及全胃腸道的任何部位,常見于回腸末端,且病變呈節段性或跳躍性分布,臨床表現為腹痛、腹瀉、體重下降、腸梗阻等癥狀,嚴重時還可能影響關節、皮膚、肝臟等器官。

克羅恩病的治療靶點主要集中在抑制炎癥反應、調節免疫反應和阻斷纖維化進程等方面。近年來,隨著生物制劑的快速發展,如TNF-α拮抗劑、IL-12/23抑制劑等新型生物治療藥物逐漸應用于克羅恩病的治療,并取得了顯著療效。

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1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus,T1DM)

1型糖尿病是一種由遺傳基因易感性和環境因素共同作用誘發的自身免疫性疾病。其主要特征是胰島β細胞受到破壞,導致胰島素分泌絕對不足,進而引起血糖升高。T1DM通常在兒童或青少年時期發病,但也可能在新生兒和成年早期發病。其主要癥狀包括多飲、多食、多尿和體重減輕,嚴重時可能導致糖尿病酮癥酸中毒等急性并發癥。

T1DM的治療策略目前主要集中在免疫調節方面,特別是針對T細胞和B細胞的活化調控,如利用抗CD3單克隆抗體、阿法西普、阿巴西普等藥物來抑制T細胞活化,以及利用抗CD20單抗如利妥昔單抗來靶向B細胞,減少其對胰島β細胞的攻擊。同時,一些細胞因子如TNF-α在疾病進程中的作用也受到了關注,針對這些細胞因子的藥物如戈利木單抗正在嘗試用于治療。

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潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis, UC)

潰瘍性結腸炎是一種慢性非特異性炎癥性腸病,主要影響結腸和直腸的黏膜及黏膜下層,表現為反復發作的腹瀉、腹痛、便血等癥狀,一般認為與腸道免疫失衡、遺傳因素、環境因素及精神神經因素等多種因素相關。

潰瘍性結腸炎當前治療靶點聚焦于炎癥調控與腸道免疫平衡的恢復,既通過抑制促炎因子減輕炎癥,又通過調節巨噬細胞等免疫細胞功能恢復免疫穩態,如TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-10,通過特異性抗體或受體拮抗劑有效抑制其活性,顯著緩解炎癥癥狀。

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特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)

特發性肺纖維化是一種慢性、進行性、纖維化性間質性肺疾病,病變主要局限于肺臟,好發于中老年人群,病因與免疫炎癥損傷有關。IPF的特征性組織病理學改變是普通型間質性肺炎,主要表現為肺組織的纖維化和蜂窩肺改變,導致肺功能持續下降,最終可能因呼吸衰竭而死亡。

針對IPF的發病機制,研究者們已經發現了多個潛在的治療靶點。例如,針對促纖維化進程的細胞因子及其信號通路,如TGF-β、CTGF等,開發相應的靶向藥物;針對肺纖維化過程中的關鍵細胞類型,如成纖維細胞、免疫細胞等,設計特異性抑制劑;以及針對肺纖維化過程中的關鍵分子事件,如細胞外基質的產生和降解、細胞凋亡和增殖等,開發相應的干預策略。

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間質性肺疾病(Interstitial Lung Disease,ILD)

間質性肺疾病是一種以彌漫性肺實質、肺泡炎癥和間質纖維化為基本病理變化的疾病,常導致患者出現咳嗽、氣短、呼吸困難等癥狀,并可能引發呼吸衰竭和肺心病。

目前,糖皮質激素、免疫抑制劑、抗纖維化藥物等被廣泛用于改善間質性肺疾病患者癥狀并減緩病情進展。特別是針對特發性肺纖維化(IPF),尼達尼布(nintedanib)等藥物的引入,通過抑制PDGFRα/β、FGFR1-3、VEGFR1-3等靶點,有效減緩了患者肺功能的下降速度,并降低了急性加重或死亡的風險。此外,針對JAK-STAT信號通路的JAK抑制劑(JAKi)也在臨床試驗中展現出潛在的治療效果,有望為ILD患者提供新的治療選擇。

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慢性甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis,HT)

慢性甲狀腺炎是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病,其主要特征為甲狀腺組織內淋巴細胞或漿細胞浸潤、間質纖維化及甲狀腺濾泡上皮細胞變性破壞,最終導致大多數患者出現甲狀腺功能減退(甲減)。

目前,對于慢性甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)的藥物治療主要集中在甲狀腺功能減退的替代治療上。左甲狀腺素(L-T4)是常用的替代治療藥物,能有效減輕甲狀腺腫大癥狀,但尚無證據顯示其能阻止病情進展。此外,針對部分IgG4相關性疾病表現的HT患者,早期應用糖皮質激素治療反應良好,能減輕免疫損傷、延緩纖維化過程并改善甲狀腺功能。

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自身免疫性腎小球腎炎(Autoimmune Glomerulonephritis,Autoimmune GN)

自身免疫性腎小球腎炎是一種由免疫系統功能紊亂引起的腎臟疾病,其特征是免疫復合物在腎小球內沉積,導致腎小球損傷和炎癥反應。這種病癥可進一步導致血尿、蛋白尿、水腫和高血壓等臨床表現。

自身免疫性腎小球腎炎的藥物研發主要集中于補體系統(如伊普可泮針對補體旁路途徑)、B細胞免疫通路(泰它西普、阿塞西普針對BLyS和APRIL)、效應T細胞(烏司奴單抗抑制T細胞活化)及巨噬細胞(潛在靶點CXCL4)等。這些靶向藥物的研發已取得顯著進展,有望為患者帶來更有效的治療手段。

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自身免疫性溶血性貧血 (Autoimmune Hemolytic Anemia,AIHA)

自身免疫性溶血性貧血是一種由于體內免疫功能調節紊亂導致的溶血性貧血。該病主要因產生自身抗體和(或)補體吸附于紅細胞表面,通過抗原抗體反應加速紅細胞破壞而引發。

自身免疫性溶血性貧血的治療策略聚焦B細胞及抗體產生(如利妥昔單抗針對CD20抗原以減少抗體生成)、補體系統(如蘇替利單抗抑制C1s以阻斷補體激活,尤其針對冷抗體型AIHA)、以及T細胞及免疫反應(如環孢素A通過抑制T細胞調節免疫反應)。此外,新興藥物如PI3K抑制劑、福他替尼等正在臨床試驗中。

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特發性血小板減少性紫癜 (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura,ITP)

特發性血小板減少性紫癜是一種自身免疫性出血性疾病,以血小板減少、骨髓巨核細胞正常或增加伴成熟受阻為特征,多與機體免疫系統功能紊亂導致血小板破壞增加有關。

針對特發性血小板減少性紫癜的藥物研發主要為兩個方向:一是免疫調節靶點,如脾酪氨酸激酶(SYK),通過抑制其活性來減少自身免疫反應對血小板的破壞;二是血小板生成促進靶點,如重組人血小板生成素(rhTPO),旨在促進骨髓巨核細胞增殖分化以增加血小板數量。

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