【第54期】前沿靶點速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-09-02 17:04:47
01.靶點 ALKBH1
應(yīng)用：急性髓性白血病（AML）的治療
來源：ALKBH1 drives tumorigenesis and drug resistance via tRNA decoding reprogrammingand codon?biasedtranslation.Cancer Discov,2025 Aug 04
圖源：10.1158/2159-8290.CD-24-1043[1]
陳建軍、鄧曉嵐、何川和沈超團隊在《Cancer Discovery》發(fā)表研究，揭示ALKBH1通過重塑tRNA修飾和偏好密碼子翻譯，驅(qū)動急性髓性白血病（AML）發(fā)生及耐藥的機制。研究發(fā)現(xiàn)，ALKBH1在AML中高表達(dá)，尤其在白血病干細(xì)胞中。ALKBH1將tRNA上的m5C轉(zhuǎn)化為f5C，擴展其解碼范圍，優(yōu)先翻譯含偏好密碼子的mRNA。ALKBH1缺失導(dǎo)致翻譯效率下降，抑制相關(guān)基因表達(dá)。研究提出“表觀遺傳翻譯組學(xué)”概念，即通過調(diào)控RNA修飾影響密碼子解碼，快速調(diào)整蛋白翻譯。靶向ALKBH1聯(lián)合BCL2抑制劑venetoclax顯著提高白血病細(xì)胞對藥物的敏感性，為AML治療提供新策略。
02.靶點 POSH/SH3RF1
應(yīng)用：自閉癥譜系障礙的研究與治療
來源：POSH undergoes phase separation and co-condensation with SHANK2/3 to regulate spine development.Protein& Cell,04 August 2025
圖源：https://doi.org/10.1093/procel/pwaf066[2]
中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所許執(zhí)恒課題組在《Protein & Cell》發(fā)表研究，揭示了自閉癥相關(guān)蛋白POSH和SHANK2/3通過相分離調(diào)控突觸發(fā)育的新機制。研究發(fā)現(xiàn)，POSH蛋白能夠發(fā)生液 - 液相分離，并將SHANK2/3蛋白募集到共同凝集物中。POSH的天然無序區(qū)中的脯氨酸富集基序（PRMs）與串聯(lián)SH3結(jié)構(gòu)域的協(xié)同作用是驅(qū)動其相分離的核心。POSH與SHANK2/3的互作區(qū)也包含PRMs，使其能夠被精準(zhǔn)招募到POSH凝集物中。在Posh基因缺失的海馬神經(jīng)元中，回補能正常相分離的POSH可以恢復(fù)SHANK2/3蛋白在突觸后的定位、樹突棘密度及形態(tài)，而破壞POSH相分離能力的突變體則無效。這一研究不僅揭示了蛋白相分離在突觸發(fā)育中的調(diào)控機制，還為自閉癥譜系障礙的病理機制及治療提供了新見解。
03.靶點 IRF7
應(yīng)用：抗NMDAR腦炎的研究與治療
來源：IRF7 in peripheral monocytes drives BBB disruption in anti-NMDAR encephalitis.Brain Behav Immun,2025 Jul 28
圖源：10.1016/j.bbi.2025.07.026[3]
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦病團隊在《Brain, Behavior, and Immunity》發(fā)表研究，揭示抗NMDAR腦炎中血腦屏障（BBB）破壞的新機制。研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者血腦屏障破壞程度與外周單核細(xì)胞數(shù)量呈正比，且單核細(xì)胞中IRF7基因表達(dá)顯著升高。通過構(gòu)建抗NMDAR腦炎小鼠模型，研究團隊發(fā)現(xiàn)IRF7敲除小鼠不僅抗NMDAR抗體產(chǎn)生減少，行為學(xué)也得到改善，且血腦屏障相關(guān)蛋白Claudin-5表達(dá)增加，破壞指標(biāo)顯著緩解。體外實驗進一步表明，IRF7可能通過調(diào)控Tmp1/Mmp8/IL1b等基因表達(dá)影響血腦屏障完整性。該研究首次闡明了單核細(xì)胞IRF7通路在抗NMDAR腦炎中的作用機制，為開發(fā)精準(zhǔn)診斷和新型治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
04.靶點 HK2
應(yīng)用：單純皰疹病毒性角膜炎（HSK）治療的新靶點
來源：Hexokinase-2 as a Therapeutic Target: Alleviating Herpes Simplex Keratitis Through Metabolic Reprogramming.Adv Sci (Weinh),2025 Jun 20
圖源：10.1002/advs.202503690[4]
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院陳蔚教授團隊聯(lián)合中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所羅雨虹研究員在《Advanced Science》發(fā)表研究，揭示了單純皰疹病毒性角膜炎（HSK）的新代謝機制。研究發(fā)現(xiàn)，HSV-1病毒感染角膜后，會誘導(dǎo)角膜細(xì)胞發(fā)生類似癌癥Warburg效應(yīng)的代謝重編程，增強有氧糖酵解以支持病毒復(fù)制。研究首次證實，靶向糖酵解關(guān)鍵酶己糖激酶2（HK2）可有效抑制HSV-1復(fù)制，并促進受損角膜愈合。實驗中，HK2抑制劑氯尼達(dá)明顯著降低了病毒滴度，減少了角膜潰瘍面積，提高了角膜透明度。這一發(fā)現(xiàn)為HSK的治療提供了新靶點，有望成為傳統(tǒng)抗病毒藥物的有力補充，降低由HSV引發(fā)的失明風(fēng)險。
05.靶點 OFD1
應(yīng)用：胰腺癌治療的新靶點
來源：OFD1 inhibition induces BRCAness to create a therapeutic vulnerability to PARP inhibition in pancreatic cancer.Nat Commun,2025 Aug 05
圖源：10.1038/s41467-025-62295-8[5]
上海交通大學(xué)鐘清、湯在明團隊與沈柏用課題組合作在《Nature Communications》發(fā)表研究，揭示中心體蛋白OFD1可誘導(dǎo)胰腺癌的“BRCAness”表型，增強其對PARP抑制劑的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，OFD1在胰腺癌組織中高表達(dá)，與E2F4相互作用，抑制DREAM復(fù)合體形成，維持BRCA1基因的正常轉(zhuǎn)錄。抑制OFD1表達(dá)或破壞其與E2F4的相互作用，可降低BRCA1蛋白水平，導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷，從而增強細(xì)胞對PARP抑制劑的敏感性。體內(nèi)實驗表明，OFD1敲低聯(lián)合PARP抑制劑可顯著抑制腫瘤生長并延長生存期。該研究為胰腺癌治療提供了新的靶向策略，有望拓展PARP抑制劑的應(yīng)用范圍。
06.靶點 SIRT6
應(yīng)用：糖尿病血管并發(fā)癥治療的新靶點
來源：Translocation of SIRT6 promotes glycolysis reprogramming to exacerbate diabetic angiopathy.Redox Biol,2025 Sep
圖源：10.1016/j.redox.2025.103736[6]
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)團隊在《Redox Biology》發(fā)表研究，揭示SIRT6轉(zhuǎn)位促進糖尿病血管病變的機制。研究發(fā)現(xiàn)，高糖高脂環(huán)境下，血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）中的SIRT6從細(xì)胞核轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)，與糖酵解關(guān)鍵酶ENO3相互作用并去乙酰化，增強其活性，觸發(fā)糖酵解重編程，加劇糖尿病血管病變。外源性硫化氫（H?S）可通過誘導(dǎo)SIRT6第141位半胱氨酸的S - 硫巰基化修飾，阻斷SIRT6 - ENO3相互作用，抑制病理性糖酵解，減輕VSMC功能障礙。該研究為糖尿病血管并發(fā)癥的治療提供了新的靶點和理論依據(jù)。
07.靶點 ELAPOR1
應(yīng)用：男性不育癥的研究
來源：ELAPOR1 is a copper-dependent tethering factor driving proacrosomal vesicle fusion during acrosome biogenesis.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Aug 05
圖源：10.1073/pnas.2501302122[7]
北京生命科學(xué)研究所王鳳超實驗室與鄭三多實驗室合作在《PNAS》發(fā)表研究，揭示ELAPOR1作為銅離子依賴的新型膜拴系因子，驅(qū)動頂體前體囊泡（PAVs）融合形成精子頂體的分子機制。研究發(fā)現(xiàn)，ELAPOR1在睪丸中高表達(dá)，其敲除導(dǎo)致雄性小鼠不育，精子呈現(xiàn)頭部異常和頂體缺失等表型。電鏡分析顯示，ELAPOR1通過“頭對頭”的同源相互作用形成四聚體，依賴銅離子介導(dǎo)PAVs融合。此外，ELAPOR1還與SNARE蛋白STX12相互作用，協(xié)同調(diào)控膜融合過程。該研究不僅揭示了精子頂體形成的分子機制，還為男性不育癥的研究提供了重要線索。
08.靶點 hMTR4/MTREX
應(yīng)用：潛在抗癌靶點
來源：hMTR4 promotes p53 protein degradation and tumor growth by accelerating rRNA processing and regulating the RPL5-MDM2 axis.Cell Death Differ,2025 Jul 13
圖源：10.1038/s41418-025-01541-4[8]
中山大學(xué)莊詩美團隊在《Cell Death and Differentiation》發(fā)表研究，揭示RNA外切體輔因子hMTR4通過調(diào)控RPL5-MDM2-p53信號軸促進腫瘤生長。研究發(fā)現(xiàn)，hMTR4通過增強rRNA加工，增加成熟5.8S rRNA與核糖體蛋白RPL5的結(jié)合，將RPL5扣留在核仁，減少其與MDM2的互作，從而促進MDM2對p53的泛素化降解，抑制p53功能，進而促進癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長。小鼠移植瘤實驗表明，沉默hMTR4可抑制腫瘤生長，提示其為潛在抗癌靶點。臨床樣本分析顯示，hMTR4在多種癌癥中高表達(dá)，且與RPL5表達(dá)水平呈正相關(guān)，其高表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。
09.靶點 BBOX1
應(yīng)用：轉(zhuǎn)移性腎癌和乳腺癌的靶向治療
來源：BBOX1 is a Metabolic Checkpoint that Mediates Metastatic Cancer Cell Evasion from Immunosurveillance by Natural Killer Cells.Cancer Res,2025 Jul 31
圖源：10.1158/0008-5472.CAN-24-4547[9]
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)張傳杰團隊在《Cancer Research》上發(fā)表研究，鑒定BBOX1為轉(zhuǎn)移性癌的代謝免疫檢查點。研究通過代謝文庫篩選和高通量測序，發(fā)現(xiàn)BBOX1在轉(zhuǎn)移性腎癌和乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，其負(fù)責(zé)催化肉堿生物合成，影響能量代謝。BBOX1陽性癌細(xì)胞通過分泌肉堿，擾亂NK細(xì)胞的RhoA信號通路，抑制免疫突觸形成，實現(xiàn)免疫逃逸。實驗表明，BBOX1抑制劑可顯著遏制腎癌和乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移，并增強NK細(xì)胞療法效果。該研究為轉(zhuǎn)移性癌癥的靶向治療和免疫干預(yù)提供了新思路。
10.靶點 SLFN14
應(yīng)用：SLFN14抗病毒機制的研究
來源：Human Schlafen 14 Cleavage of Short Double-stranded RNAs underpins its Antiviral Activity.Adv Sci (Weinh),2025 Jul 11
圖源：10.1002/advs.202501727[10]
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所崔勝、郝煒與中科院物理所孫大鵬、王玉梅合作，在《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Human Schlafen 14 Cleavage of Short Double-stranded RNAs underpins its Antiviral Activity”的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，SLFN14蛋白能特異性識別并切割RNA雙鏈區(qū)域，如發(fā)夾結(jié)構(gòu)RNA的stem區(qū)域，以環(huán)形二聚體形式存在，其底物口袋中關(guān)鍵氨基酸位點與血小板減少癥相關(guān)突變位點吻合。SLFN14通過切割病毒偏好密碼子tRNA及抑制病毒程序性移碼，抑制HIV-1復(fù)制。該研究揭示了SLFN14的抗病毒機制，為理解slfn家族基因功能及干擾素激活基因的抗病毒機制提供了重要依據(jù)。
推薦產(chǎn)品
| 靶點 | 重組蛋白 | 貨號 |
| ALKBH1 | Recombinant Human Nucleic acid dioxygenase ALKBH1 (ALKBH1) | CSB-MP614439HU |
| BBOX1 | Recombinant Human Gamma-butyrobetaine dioxygenase (BBOX1) | CSB-EP530450HU |
| ELAPOR1 | Recombinant Human Endosome/lysosome-associated apoptosis and autophagy regulator 1(ELAPOR1), partial | CSB-YP764944HU |
| HK2 | Recombinant Human Hexokinase-2 (HK2), partial | CSB-MP010469HU |
| IRF7 | Recombinant Human Interferon regulatory factor 7 (IRF7) | CSB-EP011822HU |
| MTREX | Recombinant Human Superkiller viralicidic activity 2-like 2 (SKIV2L2), partial | CSB-MP021359HU |
| OFD1 | Recombinant Human Oral-facial-digital syndrome 1 protein (OFD1), partial | CSB-MP016289HU |
| SH3RF1 | Recombinant Human E3 ubiquitin-protein ligase SH3RF1 (SH3RF1), partial | CSB-MP773800HU |
| SIRT6 | Recombinant Human NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-6 (SIRT6) | CSB-EP854057HU |
| SLFN14 | Recombinant Human Schlafen family member 14 (SLFN14), partial | CSB-YP021764HU |
參考文獻
[1]ALKBH1 drives tumorigenesis and drug resistance via tRNA decoding reprogrammingand codon?biasedtranslation.Cancer Discov,2025 Aug 04
[2]POSH undergoes phase separation and co-condensation with SHANK2/3 to regulate spine development.Protein& Cell,04 August 2025
[3]IRF7 in peripheral monocytes drives BBB disruption in anti-NMDAR encephalitis.Brain Behav Immun,2025 Jul 28
[4]Hexokinase-2 as a Therapeutic Target: Alleviating Herpes Simplex Keratitis Through Metabolic Reprogramming.Adv Sci (Weinh),2025 Jun 20
[5]OFD1 inhibition induces BRCAness to create a therapeutic vulnerability to PARP inhibition in pancreatic cancer.Nat Commun,2025 Aug 05
[6]Translocation of SIRT6 promotes glycolysis reprogramming to exacerbate diabetic angiopathy.Redox Biol,2025 Sep
[7]ELAPOR1 is a copper-dependent tethering factor driving proacrosomal vesicle fusion during acrosome biogenesis.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Aug 05
[8]hMTR4 promotes p53 protein degradation and tumor growth by accelerating rRNA processing and regulating the RPL5-MDM2 axis.Cell Death Differ,2025 Jul 13
[9]BBOX1 is a Metabolic Checkpoint that Mediates Metastatic Cancer Cell Evasion from Immunosurveillance by Natural Killer Cells.Cancer Res,2025 Jul 31
[10]Human Schlafen 14 Cleavage of Short Double-stranded RNAs underpins its Antiviral Activity.Adv Sci (Weinh),2025 Jul 11
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